A fines de la década de 1930 el club, ya devenido profesional, entró en una senda de títulos de la mano de sus tres nuevas figuras: Arsenio Erico, Antonio Sastre y Vicente de la Mata, uno de los tridentes más ofensivos en la historia del fútbol, chelsea camisetas con 556 goles en total. Arsenio Erico, por su parte, se retiró en 1946 habiéndose convertido en el máximo goleador en la historia del campeonato argentino con 295 goles (récord que aún ostenta) eclipsando el récord de Manuel Seoane, y Vicente de la Mata fue el último en retirarse, llevando al Rojo a ser campeón en 1948 bajo la dirección técnica de Fernando Bello, quien fuera arquero durante once temporadas entre 1933 y 1944. Alfredo Di Stéfano (2008) consideró a Arsenio Erico como «el jugador más extraordinario» que vio en su vida. El club tuvo que atravesar reiterados intentos por parte del «racinguista» intendente de Avellaneda, Alberto Barceló, de intentar sabotear la construcción del estadio enviando empleados municipales a llevarse el material, intentando paralizar las obras y, por último, intentando inventar una calle donde el pantano terminaba de ser rellenado.
Su debut en el primer equipo se retrasó a 1946 por la Segunda Guerra Mundial, camiseta chelsea negra pero jugó en el club hasta 1960. Fue apodado como el «Plomero de Preston» debido a su trabajo fuera del fútbol. En 1983 se volvió a producir otro hecho inédito en el plano local cuando Independiente se consagraba campeón argentino disputando la última fecha en el Cilindro de Avellaneda frente a su clásico rival Racing, equipo que descendía por primera vez en su historia a la Primera B. Este campeonato derivó en la obtención de la Copa Libertadores 1984, la séptima del club, venciendo en la final a Grêmio con gol de Jorge Burruchaga. En 1938 lograron el primer título internacional del club en el mítico Estadio Centenario de Montevideo (lugar donde Uruguay fue campeón del mundo en 1930), venciendo de remontada por 3-1 a Peñarol con goles de De la Mata, Zorrilla y Erico. En 1941 ganaron la Copa Ministerio de Hacienda en Paraguay venciendo por 4-2 a Cerro Porteño, campeón de ese país.
Ese día los Diablos Rojos le ganaron a los catalanes con un doblete de Manuel Seoane, uno de Canavery y uno de Orsi, con el escudo nacional bordado en el pecho de la camiseta por iniciativa del presidente de la nación Hipólito Yrigoyen. Como nota de color, en la Libertadores 1964 eliminó en semifinales al difícil elenco del Santos brasileño, vigente bicampeón del mundo, protagonizado por Pelé y demás estrellas de la selección brasileña bicampeona del mundo. En el escenario mundial, ganó la Copa Interamericana tres veces, en 1972, 1974 y 1975 ante los campeones de la Concacaf, y en la prestigiosa Copa Intercontinental participó seis veces; siendo campeón del mundo en 1973 venciendo por 1-0 a la Juventus italiana en el Olímpico de Roma (gol de Bochini), y en 1984 venciendo al Liverpool en el Olímpico de Tokio (gol de José Percudani). En el plano no competitivo también se destacan la obtención de la Copa Consular 1965 ante el Nápoli (ida en Nueva York y definición en Toronto), una victoria por 1-0 en Atenas ante el Panathinaikos (campeón de Europa) en 1972, la victoria por 1-0 ante el Inter de Milán en el Estadio Azteca en 1974, un empate por 2-2 ante el famoso equipo norteamericano del Cosmos de Nueva York en su temporada de despedida en 1985, y un duelo ante el Arsenal inglés, campeón de su país, titulada como Trofeo Intercontinental que perdió por 1-2 en Miami.
Tras la primera experiencia contra Third Lanark, otros equipos europeos llegaron a Argentina, consecuentemente Independiente le ganó 4-1 al FC Barcelona (campeón de España) en 1928 y 1-0 al Bologna (campeón de Italia) en 1929. También se enfrentó al Chelsea (empate 1-1) y al Torino (derrota 1-2). Contrariamente a los europeos, Independiente todavía era un club amateur. Este torneo volvió a jugar en 2010. El 3 de enero de 2013 la selección catalana celebró un amistoso frente a Nigeria que se saldó con un empate a uno. 2010 como máximo anotador del Torneo Argentino Nacional del 2010. En algún momento, Stracqualursi pensó en irse al Fútbol Club Barcelona, ya que este mismo no dejaba de insistirlo con ofertas cada vez mayores para reemplazar a Samuel Eto’o en el año 2008, pero Denis decidió ante todo volver a la quinta división de Ben Hur, el equipo donde comenzó. La afición valencianista se quedaba por segundo año consecutivo a las puertas de un título, pero sintiendo con este subcampeonato que el Valencia campeón estaba cada vez más cerca. Llegó a esta marca en 147 partidos, el segundo en hacerlo más rápido tras Alan Shearer, que llegó con solo 124. Este gol también fue el sexto hacía el Newcastle en la temporada, haciéndolo el sexto jugador durante la era de la Premier League en anotarle seis goles al mismo club durante la misma campaña.
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